骑士资讯:新型IspH抑制剂分子可杀死一系列革兰氏阴性细菌并快速激活宿主免疫反应


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在一项新的研究中,来自美国威斯达研究所的研究人员发现了一类新的化合物:它们独特地结合了对泛耐药性细菌病原体的直接抗生素杀灭和对抗抗菌素耐药性(antimicrobial resistance, AMR)所需的快速免疫反应。相关研究结果于2020年12月23日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance”。

 

 

世界卫生组织(WHO)已宣布AMR为危害人类的十大全球公共卫生威胁之一。据估计,到2050年,抗生素耐药性感染每年可能夺走1000万人的生命,并给全球经济带来累计100万亿美元的负担。对所有可用的抗生素产生耐药性的细菌名单正在增加,而且很少有新的药物处于开发管道中,这就迫切需要新的抗生素类别来防止公共卫生危机。论文共同通讯作者、威斯达研究所疫苗与免疫治疗中心助理教授Farokh Dotiwala博士说,“我们采取了一种创造性的、双管齐下的策略来开发新的分子,这些分子可以杀死难以治疗的感染,同时增强宿主的自然免疫反应。”他们鉴定出新一代的命名为双效免疫抗生素(dual-acting immuno-antibiotics, DAIA)的抗菌素。现有的抗生素靶向细菌的基本功能,包括核酸和蛋白合成、细胞膜的构建和代谢途径。然而,细菌可以通过突变抗生素所靶向的细菌靶标,使药物失活或泵出,从而获得耐药性。

Dotiwala说,“我们的推理是,利用免疫系统同时在两条不同的战线上攻击细菌,使它们很难产生耐药性。”Dotiwala和同事们专注于一种代谢途径,这种途径对大多数细菌来说是必不可少的,但在人类中却不存在,这使得它成为抗生素开发的理想靶标。这条途径被称为甲基-D-赤藓醇磷酸酯(methyl-D-erythritol phosphate, MEP)或者说非甲羟戊酸途径(non-mevalonate pathway),负责类异戊二烯(isoprenoids)的生物合成,其中类异戊二烯是大多数致病细菌的细胞生存所需的分子。Dotiwala实验室将目标锁定在类异戊二烯生物合成中的一种重要的称为IspH的酶,以便阻断这一途径并杀死这些细菌。鉴于IspH在细菌世界中的广泛存在,这种方法可能会靶向一系列细菌。这些研究人员利用计算机建模筛选了几百万种市售化合物与IspH结合的能力,并选出了抑制IspH功能最强的化合物作为药物研发的起点。由于之前可用的IspH抑制剂无法穿透细菌细胞壁,Dotiwala与论文共同通讯作者、威斯达研究所药物化学家Joseph Salvino博士合作,确定并合成了能够进入细菌内部的新型IspH抑制剂分子。

研究团队证明,当对抗生素耐药性细菌的临床分离株进行体外测试时,IspH抑制剂刺激免疫系统的杀灭细菌活性,它们的杀菌特异性比目前最好的抗生素更强,可杀死包括多种致病性革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在内的一系列细菌。在革兰氏阴性菌感染的临床前模型中,IspH抑制剂的杀菌效果优于传统的抗生素。所有测试的化合物都显示出对人体细胞无毒。论文第一作者、Dotiwala实验室博士后研究员Kumar Singh博士说,“免疫激活代表了DAIA策略的第二道攻击线。我们相信,这种创新的DAIA策略可能代表了世界对抗AMR的潜在里程碑,在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间创造了一种协同作用。”

【来源:生物谷 作者:towersimper】

【参考文献】

[1].Kumar Sachin Singh et al. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03074-x.
[2].Research team reports new class of antibiotics active against a wide range of bacteria https://medicalxpress.com/news/2020-12-team-class-antibiotics-wide-range.html

 

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